Агренокс, капсулы с модифицированным высвобождением, 30 шт.

1 капсула содержит:

Таблетка ацетилсалициловой кислоты

Активный компонент:

Ацетилсалициловая кислота 25 мг

Вспомогательные вещества:

Лактоза моногидрат – 53,0 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 10,0 мг; крахмал кукурузный высушенный – 8,6 мг; кремния диоксид коллоидный – 3,0 мг; алюминия стеарат – 0,4 мг; сахароза – 11,32 мг; акации камедь – 1,005 мг; титана диоксид – 0,125 мг; тальк – 7,55 мг.

Пеллета дипиридамола

Активный компонент:

Дипиридамол 200 мг

Вспомогательные вещества:

Винная кислота, сферическая – 143,403 мг; винная кислота, порошок – 71,701 мг; повидон (коллидон 25) – 17,793 мг; метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер – 12,075 мг; гипромеллоза фталат HP 55 – 4,737 мг; гипромеллоза – 6,413 мг; глицерол триацетат (Триацетин) – 2,756; диметикон 350 – 0,115 мг; стеариновая кислота – 0,384 мг; тальк – 10,217 мг; аравийская камедь – 10,755 мг.

Оболочка капсулы

Желатин – 88,948 мг, титана диоксид – 0,98 мг, железа оксид желтый (краситель) – 0,063 мг; железа оксид красный (краситель) – 0,636 мг, вода очищенная – 15,37 мг.

Твердые желатиновые капсулы, размер 0. Крышечка красно-коричневая, непрозрачная, корпус цвета слоновой кости, непрозрачный. Содержимое капсул: желтые пеллеты и круглая белая двояковыпуклая таблетка, покрытая оболочкой, с гладкими краями.

Механизм действия

Антиагрегантное действие комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола обусловлено различными биохимическими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота инактивирует в тромбоцитах циклооксигеназу-1 и таким образом предупреждает образование тромбоксана А2 – мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.

Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80 %, и в терапевтических концентрациях (0,5 - 2 мкг/мл) является дозозависимым. Как следствие, происходит местное повышение концентрации аденозина, который действует на А₂-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов и увеличивая концентрацию цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) тромбоцитов.

Таким образом, в ответ на различные стимуляторы, например, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), коллаген и АДФ (аденозиндифосфат), подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами. Дополнительно аденозин оказывает сосудорасширяющий эффект, что является одним из механизмов, посредством которого дипиридамол вызывает расширение сосудов.

Было также показано, что у пациентов после инсульта, дипиридамол снижает плотность поверхностных протромботических белков (PAR-1: рецептор тромбина) на тромбоцитах, также как и уровни С-реактивного белка (СРБ) и фактора фон Виллебранда (vWF). Исследования in vitro показали, что дипиридамол селективно ингибирует воспалительные цитокины (хемоцит хемоаттрактант протеин-1 (МСР-1) и матриксную металлопротеиназу-9 (ММР-9)), которые появляются при взаимодействии тромбоцитов и моноцитов.

Фармакодинамические эффекты

Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ) в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование цАМФ-ФДЭ (циклического аденозинмонофосфата фосфодиэстеразы) слабое, терапевтические концентрации ингибируют цГМФ-ФДЭ (циклического гуанозинмонофосфата фосфодиэстеразу) и, следовательно, способствуют увеличению цГМФ (циклического гуанозинмонофосфата) под действием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как NO).

Дипиридамол повышает высвобождение t-PA (тканевого активатора плазминогена) из микроваскулярных эндотелиальных клеток и, как было показано, дозозависимо усиливает антитромботические свойства клеток эндотелия при образовании тромба на прилегающей субэндотелиальной матрице. Дипиридамол является сильным акцептором для окси- и перокси-радикалов.

Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием.

Дипиридамол снижает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты).

Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух лекарственных средств можно ожидать дополнительного эффекта.

Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ) в разных тканях.

Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому фармакокинетика препарата АГРЕНОКС характеризуется фармакокинетикой отдельных его компонентов.

Дипиридамол

Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.

Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозы.

Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от pH, препятствующая растворению дипиридамола в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта (где препараты с замедленным высвобождением еще должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счет его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счет использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты.

Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2 раза в сутки, либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3-4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приемами значительно выше, колебания пиков концентраций между приемами снижены.

Всасывание

Абсолютная биодоступность составляет около 70 %. Поскольку при первичном прохождении удаляется около 1/3 введенной дозы, можно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приема препарата.

Максимальные концентрации дипиридамола в плазме после приема суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза в сутки) наблюдаются через 2-3 часа после приема препарата. Средние максимальные концентрации при равновесном состоянии составляют 1,98 мкг/мл (диапазон 1,01-3,99 мкг/мл) и концентрации между приемами составляют 0,53 мкг/мл (диапазон 0,18-1,01 мкг/мл).

Прием пиши не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола в препарате АГРЕНОКС.

Распределение

Благодаря своей высокой липофильности, дипиридамол распределяется во многих органах.

У животных дипиридамол преимущественно распределяется в печени, а также в легких, почках, селезенке и сердце.

Быструю фазу распределения, наблюдаемую при внутривенном введении, невозможно определить при пероральном приеме.

Кажущийся объем распределения в центральном компартменте (Vc) составляет около 5 л (аналогичен объему плазмы). Кажущийся объем распределения при равновесном состоянии составляет около 100 л. отражая распределение в различных компартментах.

Дипиридамол незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер.

Проникновение дипиридамола через плацентарный барьер очень низкое.

В одном случае в грудном молоке был обнаружен дипиридамол в количестве, составляющем 1/17 часть от его концентрации в плазме.

Связывание дипиридамола с белками плазмы составляет около 97-99 %, в основном он связывается с альфа-1-кислым гликопротеином и с альбумином.

Метаболизм

Метаболизм дипиридамола происходит в печени. Дипиридамол в основном метаболизируется за счет конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием главным образом моноглюкуронида и только небольших количеств диглюкуронида. В плазме около 80 % от общего количества присутствует в форме исходного соединения, и 20 % от общего количества в форме моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.

Выведение

Преимущественный период полувыведения при пероральном приеме, как и при внутривенном введении, составляет около 40 мин.

Выведение дипиридамола в неизмененном виде через почки незначительно (< 0,5 %). Выведение с мочой метаболита глюкуронида низкое (5 %), метаболиты в основном (около 95 %) выводятся через желчь с калом, при этом наблюдается кишечно-печеночная рециркуляция. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, среднее время пребывания в организме составляет около 11 часов, определяемое на основании собственного среднего времени пребывания в организме около 6,4 часов и среднего времени всасывания 4,6 часов.

Как и при внутривенном введении наблюдается продолжительный терминальный период полувыведения, составляющий около 13 час. Эта фаза окончательного выведения имеет относительно небольшое значение, поскольку составляет незначительную часть общей площади под фармакокинетической кривой (AUC), что подтверждается тем фактом, что при приеме капсул с модифицированным высвобождением 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 2 дней.

При многократном приеме дозы заметной кумуляции лекарственного средства не наблюдается.

Кинетика у лиц пожилого возраста

Концентрации дипиридамола в плазме (определяемые по AUC) у пожилых (> 65 лет) были примерно на 50 % выше при лечении таблетками и примерно на 30 % выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением препарата АГРЕНОКС чем у молодых (< 55 лет) пациентов. Это различие в основном обусловлено сниженным клиренсом, поскольку оказалось, что всасывание было одинаковым.

Кинетика у пациентов с почечной недостаточностью

В связи с низким выведением через почки (5 %), можно предполагать отсутствие изменений фармакокинетики в случае почечной недостаточности. В исследовании ESPS2 у пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне от около 15 мл/мин и до >100 мл/мин изменений фармакокинетики дипиридамола или его метаболита – дипиридамола глюкуронида – не наблюдалось при условии корректировки данных с учетом различий в возрасте.

Кинетика у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентраций дипиридамола в плазме не наблюдалось, но отмечалось увеличение концентрации глюкуронидов. Поэтому коррекция дозы дипиридамола необходима только в случае клинически подтвержденной декомпенсации функции печени.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

Ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается в желудке и кишечнике. Максимальные концентрации в плазме после приема суточной дозы 50 мг ацетилсалициловой кислоты в составе препарата АГРЕНОКС (по 25 мг два раза в сутки) наблюдаются через 30 минут, и максимальная концентрация в плазме при равновесном состоянии составляет 0,36*10^-3 мг/мл. Максимальные концентрации салициловой кислоты в плазме достигаются через 60-90 минут и составляют приблизительно 1,1*10^-3 мг/мл.

Приблизительно 30 % дозы ацетилсалициловой кислоты подвергается первичному метаболизму с расщеплением до салициловой кислоты, что является основным путем метаболизма.

Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты в составе АГРЕНОКС не зависит от приема пищи.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота после приема внутрь является доминирующей формой действующего вещества в плазме, но быстро, уже в течение первых 20 минут, превращается в салицилат.

Концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме быстро снижается с периодом полувыведения около 15 минут.

Основной метаболит ацетилсалициловой кислоты – салициловая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) около 90 % салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется под действием неспецифических эстераз до салициловой кислоты.

Салициловая кислота метаболизируется до салицилмочевой кислоты, салицил-фенолового глюкуронида, салицилацилглюкуронида и, в меньшей степени, до гентизиновой кислоты и гентизин-мочевой кислоты. Образование основных метаболитов салициловой кислоты и салицил-фенолового глюкуронида быстро подавляется, следуя кинетике Михаэлиса-Ментен: в первую очередь имеют место иные метаболические пути.

Выведение

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 минут; период полувыведения основного метаболита (салициловой кислоты) составляющий 2-3 часа, может увеличиваться до 5-18 часов при высоких дозах (> 3 г) из-за насыщения фермента.

Около 90 % ацетилсалициловой кислоты выводится в виде метаболитов через почки.

Кинетика у пациентов с почечной недостаточностью

При тяжелых нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Имеются отдельные сообщения об увеличении общей концентрации в плазме и несвязанной фракции салициловой кислоты.

Кинетика у пациентов с печеночной недостаточностью

При тяжелой недостаточности функции печени не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Имеются данные об увеличении несвязанной фракции салициловой кислоты.

Вторичная профилактика ишемического инсульта по механизму тромбоза и транзиторных ишемических атак.

Рекомендованная доза по 1 капсуле 2 раза в сутки. Обычно принимают одну капсулу утром и одну капсулу вечером вне зависимости от приема пиши.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды.

В случае непереносимой головной боли в начале лечения, следует временно (обычно в течение 1 недели) перейти на прием препарата по одной капсуле на ночь. Утренний прием препарата АГРЕНОКС следует заменить приемом низкой дозы ацетилсалициловой кислоты (согласно действующим рекомендациям по вторичной профилактике ишемического инсульта, но не менее 25 мг). При снижении интенсивности головной боли пациентам следует, как можно скорее, вернуться к обычной дозе.

Детский возраст

АГРЕНОКС не рекомендуется для применения у детей до 18 лет.

Беременность

Данных по безопасности применения дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе недостаточно. В доклинических исследованиях отрицательного влияния не выявлено.

Препарат АГРЕНОКС может назначаться только в течение I-II триместров беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможные риски для плода.

Препарат противопоказан в III триместре беременности.

Период грудного вскармливания

Дипиридамол и салицилаты проникают в грудное молоко. Препарат АГРЕНОКС следует назначать женщинам в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможные риски для новорожденного.

Фертильность

В доклинических исследованиях с дипиридамолом или ацетилсалициловой кислотой нарушения фертильности обнаружено не было. Исследований оценки влияния на фертильность у человека не проводилось.

-     Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или салицилатам.

-     Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или со склонностью к кровотечению.

-     Беременность (III триместр).

-     Детский и подростковый возраст до 18 лет.

-     Редкая наследственная непереносимость галактозы, непереносимость фруктозы, дефицит лактазы и/или сахаразы/изомальтазы. синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Риск кровотечений

Также как и в случае использования других антиагрегантных средств, АГРЕНОКС у пациентов с повышенным риском кровотечения следует применять с осторожностью, и пациенты должны находиться под пристальным наблюдением в отношении признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарствами, которые могут повысить риск кровотечения, такими как антикоагулянты, антиагрегантные средства (например, клопидогрел, тиклопидин, ацетилсалициловая кислота) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или анагрелид.

Сердечно-сосудистые заболевания

Наряду с другими свойствами дипиридамол обладает сосудорасширяющим эффектом. Дипиридамол следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой ишемической болезнью сердца, в том числе с нестабильной стенокардией и недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также при затруднении выброса крови из левого желудочка или нестабильности гемодинамики (например, при декомпенсированной сердечной недостаточности).

Доза ацетилсалициловой кислоты в препарате АГРЕНОКС не изучалась в качестве средства для профилактики повторного инфаркта миокарда.

Гиперчувствительность

Рекомендуется проявлять осторожность в отношении пациентов с повышенной чувствительностью к нестероидным противовоспалительным препаратам.

Кроме того, поскольку одним из компонентов препарата является ацетилсалициловая кислота, препарат АГРЕНОКС следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа, хроническим или рецидивирующим гастритом или дуоденальными расстройствами, со снижением функции почек или печени или с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы.

Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами считаются головная боль, головокружение и желудочно-кишечные расстройства, такие как диспепсия, диарея, тошнота и боль в животе. Наиболее важным серьезным нежелательным явлением, связанным с приемом препарата АГРЕНОКС. считается кровотечение.

Внутри системно-органных классов по частоте возникновения побочных эффектов используются следующие категории: очень часто (более 10%); часто (1-10%); нечасто (0,1-1%); редко (0,01-0,1%); очень редко (менее 0,01%); не установлено.

¹ Нежелательные реакции, выявленные на фоне монотерапии дипиридамолом

² Нежелательные реакции, выявленные на фоне монотерапии ацетилсалициловой кислотой

Симптомы

Из-за соотношения доз дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в случае передозировки препаратом АГРЕНОКС вероятно будут преобладать признаки и симптомы передозировки дипиридамола.

Опыт в отношении передозировки дипиридамола ограничен из-за небольшого числа наблюдений. Предположительно, должны наблюдаться такие симптомы, как чувство жара, приливы, потливость, возбужденное состояние, слабость, головокружение и симптомы стенокардии. Может отмечаться резкое снижение уровня артериального давления и тахикардия.

Симптомами незначительной острой передозировки ацетилсалициловой кислоты являются гипервентиляция, звон в ушах, тошнота, рвота, нарушения зрения и слуха, головокружение и затуманенность сознания.

Головокружение и звон в ушах, прежде всего у пациентов старческого возраста, могут быть симптомами передозировки.

Лечение

Симптоматическое лечение, промывание желудка. Введение производных ксантина (например, аминофиллина) может нейтрализовать гемодинамические эффекты передозировки дипиридамола. Т.к. дипиридамол широко распределяется в тканях и в основном элиминируется печенью, он не выводится путем гемодиализа.

НПВП/кортикостероиды/спирт этиловый

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с НПВП или с кортикостероидами, а также при хроническом употреблении алкоголя увеличивается риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Одновременный прием ибупрофена (но не других НПВП или парацетамола) у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может ограничивать благоприятный эффект ацетилсалициловой кислоты на сердечно-сосудистую систему.

Препараты, влияющие па свертывающую систему крови

При применении дипиридамола в комбинации с веществами, оказывающими влияние на свертываемость крови, такими как антикоагулянты и антиагреганты, необходимо учитывать профиль безопасности данных препаратов.

Ацетилсалициловая кислота может увеличивать риск развития кровотечений при одновременном применении с антикоагулянтами препаратами, подавляющими агрегацию тромбоцитов, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или анагрелидом. Сочетанное применение дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты не увеличивает частоту кровотечений.

При совместном применении дипиридамола и варфарина, частота и тяжесть кровотечений были не больше, чем при введении только одного варфарина.

Антиконвульсанты

Было показано, что ацетилсалициловая кислота увеличивает эффект вальпроевой кислоты и фенитоина, что может привести к повышенному риску побочных эффектов.

Аденозин

Дипиридамол увеличивает концентрацию аденозина в плазме и усиливает его сердечно-сосудистые эффекты. Следует учитывать необходимость корректировки дозы аденозина.

Гипотензивные средства

Дипиридамол может усиливать гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих артериальное давление.

Ингибиторы холинэстеразы

Дипиридамол может оказывать обратный антихолинэстеразному эффект ингибиторов холинэстеразы, и как следствие, вызывать ухудшение течения злокачественной миастении.

Гипогликемические средства/метотрексат

Эффект гипогликемических лекарственных средств и токсичность метотрексата могут усиливаться при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой.

Спиронолактон/урикозурические средства

Ацетилсалициловая кислота может снижать натрийуретический эффект спиронолактона и ингибировать эффект урикозурических лекарственных средств (например, пробенецида, сульфинпиразона).

Тяжелая миастения

У пациентов со злокачественной миастенией после изменения дозы дипиридамола может потребоваться корректировка основной терапии (см. Взаимодействия).

Нарушение функции печени

В небольшом количестве случаев было показано, что неконъюгированный дипиридамол в различной степени встраивается в желчные камин (до 70 % от сухого веса камня). Все пациенты были пожилого возраста. У них отмечался восходящий холангит и они получали дипиридамол в течение многих лет. Доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании желчных камней, не имеется. Вероятно, присутствие дипиридамола в желчных камнях можно объяснить бактериальной деглюкуронидацией конъюгированного дипиридамола в желчи.

Головная воль и мигренеподобная боль

Не следует лечить анальгезирующими дозами ацетилсалициловой кислоты головную боль или мигренеподобную головную боль, которые могут случаться особенно в начале лечения препаратом АГРЕНОКС.

Стресс-тест с внутривенным дипиридамолом

Клинический опыт позволяет предположить, что пациенты, получающие дипиридамол внутрь и которым также требуется проведение фармакологического стресс-теста с внутривенным введением дипиридамола. должны прекратить прием лекарственных средств, содержащих дипиридамол за 24 часа до начала лечения внутривенным дипиридамолом. Прием дипиридамола в течение 24 часов до стресс-теста с внутривенным дипиридамолом может снижать чувствительность теста.

Доза ацетилсалициловой кислоты в препарате АГРЕНОКС (25 мг) не исследовалась по показанию профилактики инфаркта миокарда.

Детский возраст

Препарат АГРЕНОКС не рекомендуется для применения у детей. Существует возможная взаимосвязь развития синдрома Рейе у детей, принимавших ацетилсалициловую кислоту. Поэтому препарат АГРЕНОКС не должен применяться у детей и подростков при лихорадочных состояниях и вирусных инфекциях с или без развития лихорадки из-за риска развития синдрома Рейе. Синдром Рейе – это очень редкое заболевание, характеризующееся влиянием на мозг и печень, и может быть летальным.

Одна капсула содержит 53 мг лактозы и 11,3 мг сахарозы, что составляет 106 мг лактозы и 22,6 мг сахарозы в максимальной рекомендованной суточной дозе. Не следует применять препарат у пациентов е наследственной непереносимостью фруктозы и/или галактозы, например, галактоземией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами п работать с механизмами

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Тем не менее, пациентам следует сообщать, что во время лечения могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение и спутанность сознания. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность во время управления автомобилем или работы с механизмами. Если у пациентов имеются подобные симптомы, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем или работа с механизмами.

Капсулы с модифицированным высвобождением.

По 30 или 60 капсул в полипропиленовую тубу, укупоренную пластиковой пробкой с влагопоглотителем или в полипропиленовый флакон, укупоренный пластиковой завинчивающейся крышкой с контролем вскрытия от детей, с влагопоглотителем. Туба или флакон с инструкцией по применению в картонную пачку.

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Берннгер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ,

55216 Ингельхайм-на-Рейне. Бингер Штрассе, 173, Германия

Производитель

Берннгер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ,

88397 Биберах-на-Риссе, Биркендорфер Штрассе 65, Германия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России

ООО «Берннгер Ингельхайм»

125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А стр. 3

Тел: +7 495 544 50 44

Факс: +7 495 544 56 20