Лозартан-ТАД, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт., KRKA

* Целлактоза - смесь лактозы моногидрата и целлюлозы.

Таблетки 12,5 мг. Овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с фаской.

Таблетки 25 мг. Овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с риской на одной стороне и фаской.

Таблетки 50 мг. Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с риской на одной стороне, с фаской.

Таблетки 100 мг. Овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Антагонист рецепторов ангиотензина II

Механизм действия

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Лозартан - высокоэффективный при приеме внутрь антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁). Ангиотензин II избирательно связывается с АТ₁-рецепторами находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов в надпочечниках почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е-3174) как in vitro так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста.

Лозартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того лозартан не ингибирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) отвечающий за разрушение брадикинина.

Следовательно эффекты напрямую не связанные с блокадой АТ₁-рецепторов включая брадикинин-опосредованные эффекты и развитие отеков (лозартан - 17% плацебо - 19%) не имеют отношения к действию лозартана.

Фармакодинамика

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ₁-рецепторов ангиотензина II он не ингибирует АПФ (киназа II) - фермент который инактивирует брадикинин. Исследование в котором сравнивались эффекты 20 мг и 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции ответа на ангиотензин I ангиотензин II и брадикинин показало что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II не оказывая влияния на эффекты брадикинина что обусловлено специфическим механизмом действия лозартана. Ингибиторы АПФ напротив блокируют реакции ответа на ангиотензина I и повышают выраженность реакций ответа на брадикинин не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывает клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак общего холестерина (Хс) и холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП). В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при "первичном прохождении" через печень в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Средние максимальные концентрации (C_max) лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. Прием лозартана с обычной пищей не оказывал клинически значимого влияния на профиль плазменных концентраций лозартана.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана (при приеме внутрь или внутривенном (в/в) введении) превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом¹⁴C лозартана радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена наличием лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты в том числе два основных образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения (Т_1/2) приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При приеме препарата в дозе 100 мг 1 раз/сут не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана ни его активного метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и почками. После приема внутрь меченного радиоактивным углеродом ¹⁴C лозартана около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в фекалиях. После в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴C лозартана примерно 43% радиоактивности выявляется в моче и 50% в фекалиях.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией не различаются существенно от значений этих параметров у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Пол

Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин страдающих артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие тем не менее не имеет клинической значимости.

Пациенты с нарушенной функцией печени

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались в 5 и 17 раза (соответственно) выше чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушенной функцией почек

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией почек. При сравнении площади по фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) у пациентов с нормальной почечной функцией AUC лозартана у пациентов находящихся на гемодиализе оказалась примерно в 2 раза больше. Плазменные концентрации активного метаболита не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся при гемодиализе.

- Артериальная гипертензия.

- Снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

- У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией для замедления прогрессирования почечной недостаточности проявляющейся снижением частоты гиперкреатининемии частоты развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) требующей проведения диализа или трансплантации почек показателей смертности а также снижение протеинурии.

- Хроническая сердечная недостаточность в составе комбинированной терапии при неэффективности лечения ингибиторами АПФ.

Внутрь независимо от приема пищи. Лозартан-ТАД можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг 1 раз/сут. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 100 мг препарата Лозартан-ТАД 1 раз/сут.

У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) (например при приеме больших доз диуретиков) начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг 1 раз/сут (см. Особые указания).

Нет необходимости в подборе начальной дозировки у лиц пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью включая больных на гемодиализе.

Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать препарат в более низких дозах.

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу препарата Лозартана-ТАД до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения артериального давления (АД).

Защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией

Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу препарата Лозартана-ТАД до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД. Лозартан-ТАД может быть назначен в комбинации с другими гипотензивными средствами (диуретиками блокаторами "медленных" кальциевых каналов альфа- и бета-адреноблокаторами гипотензивными средствами для приема внутрь центрального действия) инсулином и другими гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).

Хроническая сердечная недостаточность

Начальная доза препарата составляет 125 мг 1 раз/сут. Как правило доза титруется с недельным интервалом (т.е. 125 мг/сут 25 мг/сут 50 мг/сут 100 мг/сут) до максимальной (только для данного показания) дозы 150 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной переносимости.

Применение Лозартана-ТАД при беременности противопоказано.

Применение во втором и третьем триместрах беременности препаратов действующих на РААС может стать причиной серьезных нарушений развития и даже гибели развивающегося плода поэтому при установлении беременности прием Лозартана-ТАД должен быть сразу прекращен.

Почечная перфузия у плода зависящая от развития РААС появляется во втором триместре; риск для плода возрастает если Лозартана-ТАД назначается во втором или третьем триместре беременности.

Не рекомендуется принимать Лозартана-ТАД в период грудного вскармливания. Опыта применения лозартана у кормящих женщин нет и неизвестно выделяется ли препарат в грудное молоко. При необходимости приема препарата Лозартан-ТАД грудное вскармливание необходимо прервать.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата первичный гиперальдостеронизм тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) беременность период грудного вскармливания возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены) непереносимость лактозы дефицит лактазы глюкозо-галактозная мальабсорбция одновременное применение с алискирен-содержащими средствами у пациентов с сахарным диабетом и/или пациентов с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/м²).

Артериальная гипотензия аортальный и митральный стеноз гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия сердечная недостаточность с сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA) сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями ишемическая болезнь сердца цереброваскулярные заболевания почечная/печеночная недостаточность двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки состояние после трансплантации почки печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) гиперкалиемия дегидратация ангионевротический отек в анамнезе в т.ч. связанный с применением ингибиторов АПФ (особой группой риска являются пациенты негроидной расы) одновременный прием препаратов калия или калийсберегающих диуретиков одновременный прием с алискирен-содержащими препаратами одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) препаратов лития.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10) часто (≥ 1/100 <1/10) нечасто (≥ 1/1000 <1/100) редко (≥ 1/10000 <1/1000) очень редко (<1/10000) включая отдельные сообщения частота неизвестна - не может быть определена по имеющимся данным.

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто - головокружение потеря сознания; нечасто - сонливость головная боль нарушения сна парестезия; частота неизвестна - мигрень нарушение вкусовых ощущений депрессия звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ортостатическая гипотензия (дозозависимая) ощущение сердцебиения стенокардия; редко - обморок мерцательная аритмия острое нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе запор диарея тошнота рвота; редко - гепатит; частота неизвестна - панкреатит нарушения функции печени.

Со стороны мочеполовой системы: часто - почечная недостаточность нарушение функции почек; частота неизвестна - эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: частота неизвестна - миалгия артралгия рабдомиолиз.

Со стороны кожных покровов: нечасто - крапивница кожная сыпь зуд фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции ангионевротический отек в т.ч. лица губ глотки и/или языка аллергический васкулит включая пурпуру Шенлейн-Геноха.

Лабораторные показатели: часто - гиперкалиемия повышение концентрации мочевины и креатинина в крови гипогликемия; редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз; частота неизвестна - анемия тромбоцитопения гипонатриемия.

Общие: нечасто - астения повышенная утомляемость отеки ощущение общего дискомфорта.

Симптомы: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: форсированный диурез симптоматическая терапия.

Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока при гемодиализе.

Усиливает (взаимно) эффект других гипотензивных лекарственных средств (диуретиков β-адреноблокаторов симпатолитиков).

Трициклические антидепрессанты нейролептики баклофен амифостин усиливают антигипертензивное действие лозартана.

Поскольку лозартан преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP2C9 потенциальные взаимодействия возможны с индукторами и ингибиторами изофермента CYP2C9. Так в присутствии ингибитора изофермента CYP2C9 флуконазола AUC лозартана возрастает на 70% при этом AUC его активного метаболита уменьшается на 40-50%. При одновременном приеме с фенобарбиталом AUC лозартана как и его активного метаболита возрастает на 20% (не является клинически значимым). Рифампицин приводит к уменьшению AUC лозартана на 30% активного метаболита - на 40%.

Флувастатин слабый ингибитор изофермента CYP2C9 не меняет фармакокинетические параметры лозартана или его метаболита. Циметидин приводит к увеличению AUC лозартана на 18%; и не влияет на AUC активного метаболита.

На биотрансформацию лозартана не влияет кетоконазол ингибитор изофермента CYP3A4. Однако эритромицин который также ингибирует изофермент CYP3A4 способствует увеличению AUC лозартана на 30% (не является клинически значимым).

Не отмечено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия с варфарином дигоксином гидрохлоротиазидом.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон триамтерен амилорид) препараты калия калийсодержащие заместители соли повышают риск развития гиперкалиемии и не могут быть рекомендованы к применению на фоне лозартана (см. "Особые указания").

Как и другие средства влияющие на выведение натрия лозартан может привести к замедлению выведения препаратов лития поэтому следует регулярно контролировать содержание лития в крови.

Антигипертензивный эффект лозартана может быть ослаблен в присутствии НПВП включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременное применение лозартана как и прочих антагонистов рецепторов ангиотензина II с НПВП может привести к нарушению функции почек и острой почечной недостаточности гипернатриемии; особенно у пациентов с исходным нарушением функции почек у пациентов со сниженным ОЦК (или принимающих диуретики) у пациентов с возрастным снижением функции почек (старше 65 лет).

Двойная блокада РААС - одновременное применение антагониста рецепторов ангиотензина II с ингибитором АПФ или алискирен-содержащими средствами (содержат прямой ингибитор ренина - алискирен) - приводит к значительному возрастанию частоты нежелательных явлений таких как артериальная гипотензия обморок гиперкалиемия нарушения функции почек острая почечная недостаточность. Наиболее высокий риск - у больных с атеросклерозом сердечной недостаточностью сахарным диабетом (с каким-либо осложнением). Вопрос о применении двойной блокады РААС (например путем одновременного назначения ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должен решаться индивидуально при тщательном контроле функции почек. Препарат Лозартан-ТАД не должен применяться одновременно с алискирен-содержащими средствами у пациентов с сахарным диабетом и/или пациентов с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/м²).

Реакции повышенной чувствительности

Лечение препаратом пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе следует начинать под строгим контролем врача в условиях стационара. Ангионевротический отек чаще возникает у пациентов негроидной расы.

Артериальная гипотензия (нарушение водно-электролитного баланса или снижение ОЦК)

У пациентов со сниженным ОЦК (например получающих лечение большими дозами диуретиков диеты с ограничением поваренной соли диареи рвоты) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения Лозартана-ТАД или начинать лечение с более низкой дозы (см. Способ применения и дозы).

Поскольку у больных сахарным диабетом 2 типа осложненным нефропатией повышен риск развития гиперкалиемии следует обеспечить периодический контроль содержания калия в крови и КК. Аналогичный мониторинг необходимо обеспечить при нарушении функции почек которые как правило сопровождаются нарушением водноэлектролитного баланса; и особенно тщательно следует контролировать указанные показатели у больных с сердечной недостаточностью с сопутствующим нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин).

Во время лечения препаратом Лозартана-ТАД пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калиевые заменители поваренной соли без предварительного согласования с врачом.

Нарушение функции печени

Данные фармакокинетических исследований указывают на то что концентрация лозартана в плазме крови больных с циррозом печени значительно увеличивается поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать препарат в более низкой дозе (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов отмечались изменения функции почек включая почечную недостаточность; данные изменения могут исчезать после прекращения лечения.

Некоторые препараты оказывающие воздействие на РААС могут увеличивать концентрацию мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана; изменения функции почек могут исчезать при прекращении терапии.

У пациентов с зависимой от активности РААС функцией почек (т.е. с тяжелой хронической сердечной недостаточностью) лечение ингибиторами АПФ в некоторых случаях сопровождалось развитием олигоурии и/или нарастающей азотемии и острой почечной недостаточности (редко) и/или состояний с летальным исходом. О подобных исходах сообщалось и при лечении данной категории пациентов лозартаном.

Отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA) у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими жизнеугрожающими аритмиями. В указанных группах лозартан следует применять с осторожностью и с β-адреноблокаторами.

У больных с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями ишемического характера чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту/инсульту. Рекомендуется врачебный контроль при титрации дозы.

Больные с первичным гиперальдостеронизмом не отвечают на терапию гипотензивными препаратами механизм действия которых опосредован через РААС в связи с чем препарат не следует назначать при данном заболевании.

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Клинические исследования не выявили каких-либо различий в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами молодого возраста.

Подобно другим антагонистам рецепторов ангиотензина II Лозартан-ТАД может быть недостаточно эффективным в снижении АД у больных с низкой активностью ренина плазмы (в частности у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас).

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы требующей повышенного внимания поскольку возможно развитие таких нежелательных реакций как головокружение и сонливость.

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки 125 мг: 2 года. Таблетки 25 мг: 3 года. Таблетки 50 мг и 100 мг: 5 лет. Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту.

ТАД Фарма ГмбХ, Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany, Германия